Bloeding bij antistolling

Algoritme

Medicament	Werkingsmechanisme	Halfwaardetijd	Klaring	Antagonist
VKA
Acenocoumarol	Remt de bloedstolling door als antagonist van vitamine K de synthese van de stollingsfactoren II, VII, IX en X en van proteïne–C of proteïne–S te blokkeren.	8-11 uur	Lever	Vitamine K 4-factorenconcentraat Evt. plasma
Fenprocoumon	Remt de bloedstolling door als antagonist van vitamine K de synthese van de stollingsfactoren II, VII, IX en X en van proteïne–C of proteïne–S te blokkeren.	ca. 160 uur	Lever	Vitamine K 4-factorenconcentraat Evt. plasma
Heparine
Ongefractioneerd heparine	Antithrombine en anti Xa gemedieerd	0.5-3 uur en neemt toe met de dosis	Fagocytose	Protamine
LMWH	zwakke antifactor IIa-activiteit, sterke antifactor Xa-activiteit	Enoxaparine: s.c. ca. 4 uur (na eenmalige toediening), ca. 7 uur (na herhaalde toediening), bij ouderen ca. 7 uur Nadroparine: T ½ el s.c. ca. 3,5 uur Dalteparine: s.c. 3–4 uur Tinzaparine: T ½ el 1–2 uur CAVE nierinsufficiëntie	Renaal	Protamine (coupeert niet volledig)
Pentasaccharides
Fondaparinux	Anti Xa	T ½ el 17 uur bij gezonde, jonge personen; 21 uur bij gezonde ouderen; 29 uur bij kreatinineklaring 30–50 ml/min; 72 uur bij kreatinineklaring < 30 ml/min	Renaal	Zie tekst
Plaatjesaggregatieremmers
Acetylsalicylzuur	Remt de prostaglandinesynthese via irreversibele remming van het enzym cyclo-oxygenase	T ½ el 15–20 min (acetylsalicylzuur) en 2–3 uur (salicylzuur). Bij hogere doses salicylzuur kan de eliminatiehalfwaardetijd door een niet-lineaire kinetiek verlengd zijn van enkele uren tot een etmaal	Lever	Trombocytentransfusie DDAVP
Clopidogrel	P2Y12 receptor antogonist	T ½ el Circa 6 uur	Lever	Trombocytentransfusie DDAVP
Ticagrelor	P2Y12 receptor antagonist	T ½ el 7 uur (ticagrelor); 8,5 uur (actieve metaboliet)	Lever	Trombocytentransfusie DDAVP
Prasugrel	P2Y12 receptor antagonist	T ½ el: ca. 7,4 uur (2–15 uur).	lever	Trombocytentransfusie DDAVP
DOACs
Dabigatran	Directe inhibitie factor IIa. Substraat p glycoproteïne	T ½ Klaring>80: 13 uur Klaring>50-80: 15 uur Klaring<30: 27 uur	m.n. renaal	Zie tekst
Rivaroxaban	Directe inhibitie factor Xa. Substraat p glycoproteïne en cyp3A4	T ½ Klaring>30: 12 uur Klaring<30: onbekend	33% renaal	Zie tekst
Apixaban	Directe inhibitie factor Xa	T ½ 12 uur	27% renaal	Zie tekst
Edoxaban	Directe inhibitie	T½ 10-14 uur	30-50% renaal	Zie tekst

Oorzaken

Overdosering: doseringsfout, intercurrente ziekte, interactie met ander geneesmiddel (o.a. analgetica/antiflogistica, anticonvulsiva, antibiotica), nierinsufficiëntie
Comorbiditeit: DIC, ITP etc.
Anatomisch substraat als oorzaak van de bloeding? (trauma, ulcuslijden, vaatanomalieën etc.)

Differentiaal diagnose

Andere stollingsstoornissen dan t.g.v. antistolling.

Anamnese

Zie hemorrhagische diathese. Hierbij speciale aandacht voor het tijdstip waarop de antistollingsmedicatie voor het laatst is ingenomen en in welke dosering.

Laboratorium onderzoek

Heparine: APTT; VKA: INR; LMWH: anti Xa spiegel (laboratoriumafhankelijke normaalwaarden).
Algemeen: Hb, trombocyten, kreatinine (belangrijk voor de inschatting van de klaring van medicatie)
DOAC’s (directie orale anticoagulantia): APTT en PTT zijn per ziekenhuis (per gebruikt reagens) wisselend gevoelig voor de aanwezigheid van DOAC’s. De aanwezigheid van rivaroxaban of apixaban kan met een algemene anti Xa meting worden nagekeken. Voor dabigatran is de kwantitatieve meting van de diluted trombine time (dTT) in gebruik. Voor rivaroxaban is ook een specifieke anti Xa meting beschikbaar.

Aanvullend onderzoek

Op indicatie (evt. echo bij diepe hematomen, CT-cerebrum).

Beleid

VKA

Ernstige bloeding
In ernstige situaties dient vitamine- K ( 5-10 mg i.v.) te worden gegeven in combinatie met 4-factorenconcentraat (PCC/protrombinecomplexconcentraat/Cofact, Beriplex of Octaplex) gedoseerd naar gelang de verlenging van de INR en het gewicht van de patiënt. Het effect is onmiddellijk en kan door herhaling van de INR of PT worden gecontroleerd. De bijsluiter van cofact met de doseringsadviezen is te vinden op de website van Sanquin.
Cave: De werking van het coumarinederivaat kan langer aanhouden dan het effect veroorzaakt door de interventie met vitamine K of PCC ter coupering. Daarom dient toediening van vitamine K, zeker bij gebruik van fenprocoumon, te worden gecontinueerd. Het is het noodzakelijk de INR of PT bij acenocoumarol gedurende 4 dagen en bij fencoproumon gedurende 2 weken te controleren.
Milde bloeding
5 mg vitamine K oraal of i.v.. Vitamine K na orale toediening is pas maximaal effectief na 24 uur, waarbij het 24-48 uur werkzaam is. Bij fenprocoumon dient vitamine K-toediening te worden herhaald, gezien de lange t_½. Om deze redenen is het noodzakelijk de INR of PT bij acenocoumarol gedurende 4 dagen en bij fenprocoumon gedurende 2 weken te controleren. I.v.-toediening van vitamine K vervroegt het maximale effect met 2 uur;, na 24 uur is er echter geen verschil in orale versus i.v. toediening. Bij een opnamestoornis (b.v. galwegobstructie) is orale vitamine K minder werkzaam.
Geen bloeding, wel INR > therapeutische range
Een hoge INR buiten de streefwaarde zonder aanwezigheid van een bloeding kan met 1-3 mg vitamine K worden behandeld.

Heparines

Ongefractioneerde heparine
Protaminesulfaat. Iedere 10 mg protaminesulfaat (10 mg/ml) coupeert 1000 E heparine. In de regel wordt het aantal E heparine, gegeven in de laatste 2 uur, gecoupeerd. De maximale dosering protaminesulfaat is 50 mg. Met APTT kan het effect worden gecontroleerd.
LMWH
Als antidotum kan protaminesulfaat worden gegeven. Echter, dit is slechts partieel werkzaam omdat zelfs bij hoge doses protaminesulfaat de anti-Xa activiteit van LMWH maximaal voor 30-50% wordt geneutraliseerd. Doseringsadvies protamine: Flacon van 1000 IE/ml zeer langzaam i.v. injecteren voor inactivering van het zich in de circulatie bevindende heparine; aansluitend i.m. flacon van 5000 IE/ml ter neutralisatie van het geleidelijk uit het subcutane depot in het bloed komende heparine. Zo nodig na enkele uren herhalen.

Pentasaccharides

Bij ernstig bedreigende bloedingen kan de toediening van rVIIa overwogen worden. Protamine heeft geen effect.

Trombocytenaggregatieremmers

Trombocyten transfusie. In acute situaties kan desmopressine (DDAVP) 0,3-0,4 µg/kg gegeven worden.

Directe orale anticoagulantia (DOAC’s): dabigatran, rivaroxaban, apixaban en edoxaban

Bloeding algemeen:

middel staken en maximaal ondersteunend beleid (transfusie, chirurgische hemostase)
geef actieve kool indien inname van de DOAC minder dan 2 uur geleden is geweest
geef tranexaminezuur systemisch (1 gram i.v.) bij (slijmvlies-) bloedingen, gebruik het niet bij hersenbloedingen en/of nierbloedingen.
trombocytentransfusie indien trombocytenaggregatieremmers zijn gebruikt of indien trombocyten < 50 x 10⁹/l

Bij levensbedreigende bloeding (inclusief hersenbloeding):

Voor dabigatran is een specifiek antidotum beschikbaar: idaracizumab, 5 gr i.v. (flacons zijn 2.5gr, mag als bolusinjectie). Vooralsnog wordt geadviseerd dit alleen te gebruiken in geval van levensbedreigende bloeding of bij noodzaak tot direct chirurgisch ingrijpen.

Voor rivaroxaban, apixaban of edoxaban is nog geen specifiek antidotum beschikbaar. Als de ondersteunende maatregelen onvoldoende zijn, kan bij een ernstige/levensbedreigende bloeding vierfactorenconcentraat 50 E/kg worden gegeven. Gebruik van FEIBA of recombinant stollingsfactor VII (novoseven) wordt niet door data ondersteund.

Acute chirurgische ingreep algemeen:

schat antistollingseffect in aan de hand van laatste inname en halfwaardetijd van het betreffende middel, rekening houdend met nierfunctie. Bij onduidelijkheid over tijdstip van inname kan bovengenoemd laboratoriumonderzoek van nut zijn
stel de ingreep zo mogelijk tot 1 halfwaardetijd na inname uit (t_1/2dabigatran is 12-14 uur, rivaroxaban 9-11 uur, apixaban 12 uur, edoxaban 10-14 uur)
gebruik geen spinaal/epiduraal anesthesie

Indien uitstel niet mogelijk is:

trombocytentransfusie indien trombocytenaggregatieremmers of indien trombocyten < 50 x 10⁹/l
gebruik geen spinaal/epiduraal anesthesie
overweeg bij rivaroxaban, apixaban of edoxaban vierfactorenconcentraat 50 E/kg
overweeg bij dabigatran idaracizumab 5 gr i.v.

Complicaties

PCC/4-factorenconcentraat
PCC is relatief gecontraïndiceerd bij patiënten met een verhoogd risico op trombose of diffuse intravasale stolling omdat het mogelijk trombogeen is. In ernstige situaties zal dit risico op bloedingen moeten worden afgewogen tegen het te verwachten voordeel. Plasma doet de INR dalen, echter dit kost veel tijd en gaat gepaard met forse volumebelasting.
Vit K:
Er zijn gevallen van anafylaxie beschreven.
Plasma:
Volumebelasting. Transfusiereactie.
Protaminesulfaat:
Anafylaxie (circa 1 %). Er zijn gevallen van trombocytopenie beschreven.
Trombocyten:
Transfusiereactie
DDAVP:
Trombose. Met name hoog risico op stenttrombose (PCI < 6-12 weken)
rVIIa:
Trombose

Geef feedback

Indien u vragen of opmerkingen heeft over de inhoud van deze pagina kunt u hier feedback geven aan de redactie van Het Acute Boekje.

Om feedback te kunnen geven, dient u een account aan te maken of in te loggen